在5到7世纪，正当罗马帝国被日耳曼人、匈奴人和斯拉夫人从北方西方和西南方进攻和蹂的同时，罗马皇帝和罗马军队却与波斯人在东方和东南方进行着激烈的战争。罗马帝国最东边的几省（在美索不达米亚和亚美尼亚的那些行省）长期以来因罗马人和波斯人之间的战争而困扰不安。波斯人既不像蒙古游牧民那样野蛮，也不像日耳曼人或斯拉夫人那样未开化；他们的历史和文明回溯起来比罗马人还要早。事实上，波斯是和罗马人有密切接触而未被他们的帝国吞并或他们不能吞并的唯一具有高度文明的国家。
很久很久以前，波斯曾被亚历山大大帝所征服，他的希腊继承者也曾统治过波斯一个时期（公元前323—前170年）。但是约在公元前170年，波斯从希腊的统治下获得解放，从此保持了它的独立，最初称帕提亚帝国，后来在萨珊王朝统治下更名副其实地称为波斯帝国。但是在这些漫长的朝代里，波斯大部分时间必须防御东方的亚洲游牧民族和西方的罗马帝国。
罗马人和波斯人之间的抗衡，自从苏拉和庞培时期以来已经持续很久，在公元5和6世纪由于宗教上尖锐的敌对而更加剧烈。萨珊朝国王们非常热心支持波斯古代宗教琐罗亚斯德教。他们把它奉为国教，用公款来维持它的庙宇和祭司，并且要求所有的波斯人都信奉它。在罗马帝国，基督教也已成为国教，5和6世纪的皇帝们都渴望他们所有的臣民统统成为基督徒。因此原来为争夺领土和商业而在波斯与罗马帝国之间发动的战争，现在带上了宗教性质，变得更加频繁，更有破坏性了。
不幸的是，查士丁尼和那个时期的其他罗马皇帝必须击退来自北方的日耳曼人匈奴人和斯拉夫人的侵略，同时还不得不跟东边的波斯人打仗。如果东边的仗打得少些，也许罗马皇帝们在西边会比较得手；但是和波斯的作战一直持续不断。这些皇帝以雇用的方法来奉承一些斯拉夫的“国王”，并且试图在帝国军队里使用一些斯拉夫战士来增强他们的军团。
7世纪初，波斯国王科斯洛埃斯二世知道罗马帝国在西欧受日耳曼人、在东欧受斯拉夫人和匈奴人的强力进逼便率领他的所有武装部队和罗马帝国作战，赢得了一系列的辉煌胜利。他的军队征服了美索不达米亚和亚美尼亚，而开到叙利亚境内。他们占领了安条克和大马士革。614年，他们围困并攻陷了耶路撒冷。次年他们蹂躏了小亚细亚，进驻君土坦丁堡的对面，然后将战争推进到埃及，并占领了亚历山大城。
这个时期在君士坦丁堡的罗马皇帝是希拉克略，他是一个勇敢的人，一个有经验的将领，但这时连他也很动摇，至在绝望中建议放弃君士坦丁堡，到迦太基去避难。可是在他的主教，即君士坦丁堡大教长的恳求之下，希拉克略壮起胆来决定应战。他从教会借了一笔款，从斯拉夫人和匈奴人中募集了一批士兵，使他能够上场和波斯人交战——获得了出乎意外的结果。
他收复了小亚细亚，深入到亚美尼亚，又在美索不达米亚获得了一次巨大的胜利。正在这个关头，波斯发生了革命，科斯洛埃斯被废黜了，他的继承人同希拉克略媾和。两国恢复了旧疆界，而罗马帝国重新获得了它在小亚细亚、叙利亚和埃及的几个行省。
罗马人和波斯人之间这些频繁而具有破坏性的战争，使得双方都日趋贫困和削弱了。希拉克略和科斯洛埃斯之间最后这次剧烈的战斗，经过了好多年，互有胜负，消耗了大量的财富，又损失了成千上万人的生命。这些结果已经够坏了，但很快接着来到的是另一种在历史上具有更大影响的后果。波斯和罗马帝国都如此衰弱，以致数年之后没有一方能够抵御另一个文化较不发达的民族—阿拉伯人的攻击和侵略。波斯的全部和罗马帝国剩余的大部，都落到阿拉伯人的征服大军管制之下。
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